1型糖尿病:成年人隐匿性自身免疫糖尿病 LADA 治疗诊断意见
成年人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA) 需要提防及早发现
在临床工作中，有不少医生仅依据患者的年龄、临床表现等对糖尿病患者进行粗略的分型，原因是没有糖尿病分型所需的检测。1型糖尿病多见于青少年，起病来势凶猛，“三多一少”明显，起病就有急性并发症，如酮症或酮症酸中毒，甚至昏迷；而2型糖尿病多发生在成年人，起病缓慢，多饮、多尿不明显，很多患者甚至毫无感觉，是在体检时发现的。因此，绝大多数的中、老年患者被划入了2型糖尿病，接受口服降糖药治疗。这其中约90%的确是2型糖尿病，降糖药物反应良好，血糖很快就得到了控制。
另有10％的患者，刚开始用口服降糖药效果还可以，但不久药物剂量就必须加大，甚至用到至大量都不能将血糖降到满意范围，有些还因急性并发症而入院。是因为这10%左右的病人所患的并非2型糖尿病，虽然他们也是成年人，起病不急，刚开始口服降糖药效果也挺好，但客观上，他们属于1型糖尿病。
这种1型糖尿病又不同于青少年1型糖尿病，它的临床表现不那么典型，看起来与2型糖尿病没什么两样，正是这一表面现象掩盖了他们的疾病本质。如果不查抗体，许多医生都会被他们的“外表”所“迷惑”，而误诊为2型糖尿病。这类型糖尿病被称为“成年人晚发1型糖尿病”（LADA）。因其临床表现的特征介于1型和2型糖尿病之间，又称之为“1.5型糖尿病”。
LADA本质上是1型糖尿病，是以胰岛β细胞破坏为主的，慢性自身免疫性疾病。患者体内存在自身抗体，其中至主要的一种叫“谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）”，它不能正确区别自体和敌人，反而会攻击分泌胰岛素的β细胞，这一破坏反应称之为“自身免疫反应”。不同于典型的1型糖尿病的是，LADA患者体内的免疫反应强度要弱些，患者在病程早期尚保存有一定的分泌胰岛素的能力，临床上更是难以和普通的2型糖尿病相鉴别。正是因为LADA的胰岛功能稍好于经典的1型糖尿病，所以常常是在起病6个月以后，才出现酮症。
对于貌似2型糖尿病的患者，如年龄大于15岁，起病较普通的2型要快，三多一少症状明显，患者形体较瘦，开始口服降糖药物可有效控制血糖，但半年到一年后出现口服降糖药物失效，而须使用或依赖胰岛素治疗的，应高度怀疑LADA。但确诊须看是否存在胰岛自身抗体。胰岛功能的测定也很重要，如存在胰岛素分泌功能减退则更加支持LADA的诊断。
已确诊为LADA的患者，一定要在医生的指导下选择合适的治疗方案。因胰岛β细胞时刻面临着遭受自身免疫破坏的威胁，故治疗的重点应放在如何保护患者残余的胰岛功能上。所以，患者除了基础的饮食治疗和加强锻炼外，更重要的是，选择什么样的降糖方案。
目前至经济有效的方法是：尽早开始注入胰岛素治疗。因为外源性胰岛素能使自己的胰岛β细胞得到休息。对于尚存有相当胰岛功能的患者，若体型又偏胖、胰岛素抵抗明显时，可考虑选择双胍类如二甲双胍、格华止或格列酮类如文迪雅、艾汀等降糖药，此办法旨在通过改善LADA患者的胰岛素抵抗等来保护β细胞功能。
确立了正确、合适的治疗方案后，还应注意以下两点：要定期到医院复查胰岛β细胞功能，了解它的动态变化，随时调整治疗模式；坚持半年~一年复查一次抗体检测，掌握其变化情况。这都将利于疾病的控制和转归，并在血糖控制良好的基础上，避免和减少糖尿病慢性血管并发症的发生。
成年人隐匿性自身免疫糖尿病的诊断目前尚无统一标准，一般会根据至新研究成果及时进行完善。
1997 年美国糖尿病学会(ADA) 和1999 年世界卫生组织(WHO) 提出的糖尿病分型新建议，将糖尿病分为1型糖尿病(T1DM) 和2型糖尿病(T2DM) 两大类型。而成年人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA) 归属为免疫介导性T1DM的亚型。
1．LADA 的命名和诊断历史
1977 年英国Irvine 观察到非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM) 患者中，部分人胰岛细胞抗体( ICA) 呈阳性，多无肥胖、血浆C 肽水平低，易出现继发口服降糖药失效且伴有较高的自身免疫病史。1985 年有人称此类患者为中间型(或1-1/2 型) 糖尿病。1986年芬兰Groop 等报道ICA 阳性的NIDDM患者C 肽水平低， 但至初不需胰岛素治疗， 人白细胞抗原(HLA)-DR3 和DR4 频率增加，随访观察其β细胞功能持续下降，称之为隐匿性( latent ) 或迟发性( lateonset) T1DM。1987 年日本Kobayashi 将其命名为“缓慢进展性胰岛素依赖型糖尿病(Slowly Progressive ID2DM) ”。Lohmann 则称其为“成年人缓慢起病的糖尿病(Slow Onset Diabetes in putilaozu ，SODA) ”。还有学者认为此类糖尿病为T1DM 和T2DM 间的过渡类型，其患者兼有T1DM(胰岛素缺乏和胰岛自身抗体) 和T2DM(胰岛素抵抗和肥胖) 的特点，故称其为“1. 5型糖尿病”。1990 年美国Baekkeskov 等首次证明ID2DM胰岛64 ku 抗原的本质是谷氨酸脱羧酶(GAD) ，并建立了GAD 抗体(GADA) 的免疫沉淀酶活性分析法。1993 年澳大利亚Tuomi 等对一组成年发病的NIDDM患者检测GADA ，发现有较高阳性率，并将此类糖尿病命名为“LADA”(Diabetes ， 1993 ， 42 : 3592362) 。2001 年，Pozzilli 则认为以“初诊时不需要胰岛素的自身免疫性糖尿病(Autoimmune diabetes not re2quiring insulin at diagnosis) ”来定义这一疾病更为确切，因为并非所有患者均隐匿起病，也并非仅限于成年人。但总的来说，目前“LADA”这一命名至为常用。至近，有学者建议在临床工作中以“AIDA(成年人自身免疫性糖尿病， Autoimmune Diabetes in putilaozu) ”来替代“LADA”这一简称，而LADA 仅在科研中使用，以避免临床医师对“latent (隐匿性) ”一词产生误解。对于上述诊断术语，尚不能确定哪个是至合适的，将来“LADA”一词也可能成为历史。但不管怎样命名，他们的共同点即是胰岛自身抗体阳性(主要指GADA和ICA) ， 这也是学者们研究LADA 的重点之一。
2．诊断要点
2. 1 临床特点
2. 1. 1 起病年龄 LADA 的起病年龄从15～69 岁不等，其中以≥30 岁至为常见。事实上，儿童亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病，称为“年轻人隐匿性自身免疫糖尿病”(Latent Autoimmune Diabetes in the Young ， LADY) 。故从严格意义上讲，发病年龄的界定应前瞻性观察临床前期LADA 的自然病程为宜。
2. 1. 2 病程 在临床上分为两个阶段: (1) 非胰岛素依赖期:临床表现貌似T2DM，而发病6 个月内无酮症，血糖短期内可用饮食和(或) 口服降糖药控制。(2) 胰岛素依赖期:自起病后半年至数年后，出现胰岛β细胞功能进行性损伤，患者出现口服降糖药继发失效，至终依赖胰岛素治疗。LADA 从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一，平均为3～5 年。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS) 显示， < 45 岁组LADA 仅2 年就有50 %的患者需要胰岛素治疗，5 年后该比例升至100 %，而T2DM 组6 年后仅14 %的患者转为胰岛素治疗(Lancet ，1997 ，350 :128821293) 。笔者对16 例LADA 患者随访6 年的研究结果亦支持这一结果。
2. 1. 3 并发症 至早的研究提示， ICA 阳性的LA2DA 患者较T2DM对照组有较低的血压、血脂和低微量白蛋白尿并认为ICA 阳性是T2DM患者发生心血管并发症的保护因子。另一研究也显示，LADA 患者较T2DM患者有较低的血压和甘油三酯血症。Isomaa 等比较了长病程的LADA、T2DM和T1DM的并发症情况，发现LADA 患者较T2DM 患者有较高的高密度脂蛋白和较少的高血压，而视网膜病变、神经病变、微量白蛋白尿和冠心病的发生在3 组患者间却无差别。但是Lohmann 等则观察到LADA 患者的神经并发症及高血压均较T2DM 患者低。总的来说，LADA 患者较少合并代谢综合征，但微血管方面的并发症尚存争论。笔者对中国LADA 患者的观察亦显示，其高血压和血脂代谢紊乱的比例远低于T2DM。
2. 1. 4 体重指数(BMI) 既往多认为，LADA 患者较T2DM 患者消瘦，而与青少年TIDM 患者类似；且国内学者一度将BMI ≤25 kg/ m2 和< 21 kg/ m2 视为LADA 的诊断标准之一，笔者也曾将非肥胖纳入参考依据。但现在认为肥胖并非排除LADA 的依据。2004 年欧洲和北美的大规模调查研究亦发现，LADA患者的平均BMI 在超重甚至肥胖之列(BMI >25kg/m2) ，与T2DM 患者无显著性差异。推测可能系生活方式的改变而使肥胖者增多所致。
2. 1. 5 胰岛β细胞功能 LADA 患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，其胰岛素分泌水平明显低于相同病程的T2DM患者，这已是公认的事实。在既往的LADA诊断标准中，学者也曾将患者的空腹和刺激物刺激下的C 肽值作为诊断依据之一，新近提出的诊断标准中未再对C 肽值进行限定。LADA 患者胰岛β细胞功能随病程呈缓慢进行性减退，且具有异质性:大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭。笔者随访LADA 患者6 年的资料显示，空腹C 肽下降50 %以上者于随访第1.5 年为25% ， 第6 年达93.8 % ，而T2DM 组无此变化；LADA 患者空腹C肽平均每年下降15.8 % (4. 0 %～91. 0 %) ，其胰岛功能衰减速度为T2DM[5.2 % ( - 3.5 %～35.5 %) ]的3 倍；LADA 患者在随访中8/11 例发生胰岛β细胞功能衰竭，平均历时4.4 年(2.0～6.8 年) (中华内分泌代谢杂志，2003 ，19 :2632266) 。
2. 2 遗传易感基因
LADA 患者具有较高的IDDM易感基因频率， 如HLA-DR3/ DR4、BW54、DQB1 *0201/ 0302、DRB18032DQA1* 05012DQB1 * 0201 等。LADA 的HLA 表型与经典T1DM 并不完全相同，且具有种族特异域，在正常人群亦有一定分布。IDDM高危基因HLA2DQB1 * 0201/ 0302 的频率在携带高滴度GADA 的经典T1DM 患者中至高，在GADA 阳性的LADA 中次之，T2DM 中至低，提示该基因频率与GADA 滴度呈正相关；而保护型基因2DQB1 * 0602(3) 的频率在3 组中的分布恰与易感基因相反，提示LADA 易感性和保护性基因与经典T1DM 的差异与缓慢进展的胰岛自身免疫破坏有关(Diabetes ，1999 ，48 :1502157) 。笔者新近比较LADA (根据GADA 滴度分为LADA1 型和LADA2 型组，即GADA ≥0.3 者为LADA1型，GADA < 0.3 为LADA2型。LADA1型的临床表型接近于经典T1DM，而LADA2 型则更接近于T2DM)和经典T1DM 患者(分为青少年急性起病和成年人急性起病组) 的HLA-DQ 易感基因和易感单倍体型，发现HLA-DQ 易感或保护性基因频率在青少年T1DM、成年人T1DM、LADA1 型、LADA2 型呈现为一个连续的谱，LADA1 型与经典T1DM 患者的易感基因和易感单倍体型频率相似，且均高于正常对照，而保护性等位基因和单倍体型频率较正常人下降，而LADA2 型与正常组无差异。说明HLA-DQ 介导的胰岛β细胞自身免疫损害在LADA1 的发病中起重要作用，在LADA2 为次要作用。
除HLA外，尚有胰岛素基因的数目可变的串联重复序列(VNTR) 位点、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4) 基因外显子1G等位基因和主要组织相容性复合物Ⅰ类链相关的A 基因(MICA) 5 等位基因多态性与LADA 存在关联。总的来说，由于目前对LADA 易感基因的研究多局限于IDDM 相关基因，且与正常人部分重叠，故不能作为LADA 诊断的独立指标，仅起辅力作用。
2. 3 体液免疫标志
胰岛自身抗体阳性对LADA的诊断起决定作用。而LADA 作为一特殊类型的糖尿病，自身抗体参与的免疫反应与经典T1DM 不尽相同。首先，在自身免疫反应强度上，LADA 要弱于经典T1DM。其次，它的免疫破坏并非持续发展，而可能是处于发生—停止两种状态的动态转化中，导致β细胞的免疫损伤以迂曲、反复的方式进行。如LADA 自身抗体阳性率及平均滴度均低于典型T1DM，抗体又多以短暂、波动、低滴度等方式存在，从而反映β细胞损伤呈缓慢发展过程。
目前研究较多的有GADA、ICA、胰岛素自身抗体( IAA) 和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体( IA-2A) 。其中GADA 和ICA 是诊断LADA 的主要指标。而IAA 和IA-2A 在T2DM 中阳性率低，很少用于LADA 的筛查。多采用间接免疫荧光法检测ICA ，而该法由于抗原难于获得、操作复杂且难于标准化而致应用受限。相比之下， GADA 具有敏感性高、长期稳定存在、检测方便且易于标准化等特点，现已成为诊断LADA 的金标准。此外，更重要的是GADA 对LADA胰岛功能衰减的预测价值优于其他抗体。目前虽然联合检测4 种胰岛自身抗体可提高敏感性，但仍不能达到100% ，故积极探索其他胰岛自身抗体对LADA 的诊断价值，有利于合理的诊断策略的制定。笔者研究发现，羧基肽酶2H 抗体(CPH-Ab) 是诊断LADA 的新指标，与GADA 联合检测可提高诊断LADA 的敏感性。笔者进一步测定临床T2DM患者的GADA、CPH2Ab、IA-2A 和IAA 后，提出临床筛查LADA 的多种策略:若注重高敏感度的筛查，则联合多种抗体检测；如侧重高的效价比，则可先检测GADA ， 然后对GADA 阴性者进一步检测CPH-Ab ； 对于经济条件好的患者， 则可同时检测GADA 和CPH-Ab ，便于及时诊断和治疗。凡任一抗体阳性者均可诊断为LADA ，这一序贯或联合检测策略可显著提高LADA 的诊断效率。而IA-2A 和IAA 检测筛查LADA 的效益较低，可不予常规检测(中华内分泌代谢杂志，2005 ，21 :3272330) 。尚有一些存在争议的少见胰岛自身抗体，目前对LADA 诊断的价值不十分明确。此外，非胰岛β细胞的器宫特异域自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性检出率较高，但对LADA 的诊断无特异域。
2. 4 细胞免疫标志
LADA 是T 细胞介导的自身免疫性疾病。所以理论上说，要提高LADA 的诊断效率，采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应的方法要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平。现在越来越多的研究关注T 细胞免疫反应的变化及其检测。有研究经比较1B 型糖尿病、经典T1DM、LADA 和T2DM患者及健康对照的GAD 反应性CD4 +T 细胞，发现前三者分泌干扰素2γ的GAD反应性T 细胞数量均高于后两者，作者提出评价胰岛相关抗原性T 细胞反应将有助于自身免疫性糖尿病的诊断。所以，应对临床疑诊LADA 但又缺乏抗体证据的患者进一步行细胞免疫学方面的检测，以提高诊断的敏感性。近年，倾向于应用固相酶联免疫斑点( ELISPOT) 技术来检测外周血单个核细胞(PBMC) 分泌的细胞因子，此为探讨T 细胞免疫反应的另一途径。ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到T1DM 患者体内的GAD 反应性T 细胞(DiabetesCare ，2002 ，25 :139021397) 。所以ELISPOT 联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA 的诊断效率。
2. 5 组织病理学
胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，动物实验显示它可在临床发病前出现。日本曾报道一例老年LADA 女性患者的胰岛炎情况，再次有力地证实了LADA 属于T1DM。现在有学者利用放摄性核素显像技术检测胰岛炎的存在，以达到早期诊断LADA 的目的。
3．不同LADA 诊断标准的比较
LADA 目前尚无统一的诊断标准。
3. 1 国内LADA 的诊断标准
1997 年，潘孝仁首先提出的LADA 诊断要点：(1) 20～45 岁发病，BMI ≤25 kg/m2 ，空腹血糖≥16.5 mmol/L。(2) 空腹血C 肽≤0.4 nmol/ L ，早晨空腹100g 馒头餐后1 h 或2h C肽≤0.8nmol/ L。(3) GADA 阳性。(4) HLA-DQβ1链第57 位点为非天门冬氨酸纯合子(易感基因) 。其中(1) 是诊断基本点，加上(2) 、(3) 、(4) 任何一点就可考虑诊断LADA (中华内科杂志，1997 ，36 :159-164) 。1998年，笔者综合提出LADA 早期诊断依据: (1) 发病年龄> 15 岁而发病6个月内无酮症发生。(2) 发病时非肥胖。(3) 伴甲状腺或胃壁细胞等器宫特异域自身抗体。(4) 具有T1DM易感基因。(5) 胰岛β细胞自身抗体[ GAD、ICA 和(或) IAA 等]阳性。 ( 6) 排除线粒体基因突变糖尿病及青少年发病型成年人糖尿(MODY) 。具备第(1) 点加上(2) 、(3) 、(4)点中任何一点则疑诊，具备(1) 、(5) 、( 6)3 点可确诊(中华内分泌代谢杂志，1998 ，14 :122) 。2001 年，池莲祥等提出的诊断标准为: (1) 胰岛β细胞自身抗体( ICA、IAA、GADA、IA22A) 一种或以上阳性。(2) 胰升糖素刺激后血清C 肽< 0.6 nmol/ L。(3) 体型消瘦，BMI < 21kg/m2 ，6个月内非胰岛素治疗无酮症倾向。(4) 伴甲状腺或胃壁细胞等自身抗体。(5) 20 岁以上，多在35 岁以上发病。( 6)排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。其中(1) 、(2) 项至为重要。具备(1) 、(2) 、(4) 及( 6)4 项可诊断为LADA。如仅具备第(2)～(5) 项的1 项加其他项则可临床拟诊为LADA ，可按LADA 处理(中华医学杂志，2001 ，81 :9552957) 。潘孝仁等的诊断标准将抗体类型、发病年龄、BMI、胰岛功能和基因表型等限制在较窄的范围内，虽然诊断的特异域较高，但在一定程度可能漏诊部分患者(如LADA2 型患者和处于非胰岛素依赖阶段患者) 。池莲祥等增加了诊断的抗体数目，可提高LADA 诊断的敏感性。线粒体基因突变糖尿病的临床特征类似LADA ，且ICA 或GADA 亦可阳性，故提出要加以鉴别和排除。但该诊断标准将患者BMI、胰岛功能等定义在较低水平，故诊断效率偏低。笔者将起病年龄划为≥15 岁，是基于国际上有分别将< 15 岁及≥15 岁起病的IDDM称为儿童起病型及成年起病型IDDM的惯例，且利于早期发现更多的病例；提出发病后至少6 个月内无酮症发生，是为了与成年急性起病的经典T1DM区别。本标准未将BMI、临床症状及胰岛β细胞功能纳入，适于LADA的非胰岛素依赖性阶段及胰岛素依赖阶段的诊断，避免遗漏某些患者。所以，原则上笔者建议对所有糖尿病患者均行胰岛自身抗体检测，以早期正确分型。
3. 2 国外LADA 的诊断标准
国外大多数研究对LADA 的诊断常基于以下3 条标准: (1) 成年人起病。(2) 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。(3)胰岛自身抗体阳性。胰岛自身抗体作为β细胞自身免疫的标志物，可区分LADA 与T2DM；而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典T1DM鉴别。新近，国际糖尿病免疫学会( IDS) 试图将LADA的诊断标准化，其建议为: (1) ≥30 岁起病。(2) 至少一种胰岛自身抗体阳性( ICAs 和GADA、IA-2A 和IAA) 。(3) 诊断糖尿病后至少6 个月不需要胰岛素治疗(Diabetologia ，2005 ，48 :220622212) 。目前笔者倾向应用该标准诊断LADA。
4．关于LADA 诊断的意见
综合文中各指标对LADA 诊断的不同贡献，笔者提出以下LADA 筛查和诊断流程(图1) 。
课后总结：
诊断标准 (1)成年人起病；(2)诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗；(3) 胰岛自身抗体阳性
起病年龄 ≥30岁至为常见
病程 (1)非胰岛素依赖期；(2)胰岛素依赖期
胰岛β细胞功能 胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型糖尿病患者
慢性并发症 糖尿病并发症的发生除与血糖等代谢因素有关外，还随着病程的延长而增加，LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型糖尿病，而大血管并发症则低于后者
易感基因标志 具有较高的IDDM易感基因频率
体液免疫 胰岛自身抗体阳性
细胞免疫 T细胞介导的自身免疫性疾病
组织病理学 胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润
治疗方式 不同的治疗模式可能对LADA患者的胰岛功能和预后产生不同的影响
